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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是中成药原子团核中常用见的构造之五,约66%的侯选人中成药中带有此构造。传统式合并具体方法经常依赖性高端的缩合耐腐蚀试剂,原子团国家稳定性很差,后治理部骤更复杂,且出现大批耐腐蚀废物物。反映迟钝时长普通想要数一小时因此数天,扩大时传质对流换热系数控制比较突出。十分在一级通过成绩酰胺的合并中,氨源的食用具备的操作高风险高、易致使溶解副反映迟钝等话题。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常食用DCC、HATU等缩合免疫试剂,丢弃物多,金钱性和周围环境友谊性不佳

2、氨源使用受限

气态氨运作安全风险,水稀硫酸氨易以至于水解反应

3、反应效率低

无崔化先决条件下不良反应慢慢,常需1-3天

4、放大生产困难

停顿釜式缩放时混合型喂养与热传导吸收率减低,安会隐患持续上升

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该预案用于定做的各类高压温度过高不断流影响器(至高200℃、50 bar),都具有接下来结构特征:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

理论研究进十步相结合贝叶斯简化法求用经济经济条件挑选,仅用14组实验操作,便在温、时期、氨当量等多维叁数中肯定了最优投资搭配搭配。在139℃、20当量氨、留时期30几分钟的经济经济条件下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化反映有效的成交转化率达98%,核磁劳动生产率70%,且无很明显副有机物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为调研该攻略 的普遍性,探讨人员对17种含杂环的甲酯底物实施了公测,分为吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等常见的药性团。的结果体现了,大多数底物在非最佳具体因素下才可以刷出中等偏上至完善的的成品率。大部分底物在间断流具体因素下的成品率清晰大于经典院校代号施工工艺。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

相比较于传统型转化成途径,本细则兼备接下来其优势:

精彩纷呈更高效:需不需要再加上催化氧化剂或缩合制剂,从源头治理少垃圾物;操作甲醇氨作为一个氮源,预防油脂水解副作用。
的过程进行强化:高热高电压环境较大迅速化学反应,将耗资从数天降低至分钟左右级。
应急稳定:程序密闭式,无气相色谱逗留,温差与压为调整精确度高,特意适宜牵涉有风险生化试剂或各类高压条件的反馈。
非常容易变大:进行“数增变大”保护实验英文室与加工情况相一致,不要停顿变大的传质冷却难点,实现了低高风险建设逐渐形成规模化加工。

该研究探讨凸显了多次流技巧与贝叶斯智能化调优相紧密结合在工序发掘中的潜质,为如何快速、墨绿色的酰胺组成保证了新技术,也为具有铭感官能团底物的有效率、稳定的转换成发展壮大了新策略。

沈氏节能微连续流撬装系统

要成功完成此种高效性、稳定可靠且可放小的持续流加工过程,须要职业的发应器设定与操作系统ibms本事。沈氏信息方法公司旗下微智源,在mm级微化学化工机械持续流EPC这个领域获得丰厚經驗,可以给老客户提供数据从试验室加工过程到化工机械化稳步放小的全方法方法支技,推动生物医药、除草剂、化学化工机械等这个行业满足持续化与智慧化版本升级。
参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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